22q11.2 Mikrodeletion, assoziiert mit dem DiGeorge-Syndrom

Das DiGeorge -sowie das Velo-Cardio-Faziale-Syndrom werden durch eine Mikrodeletion auf dem langen Arm des Chromosoms 22 an Position 11 verursacht. Diese 22q11.2 Mikrodeletion ist eine der häufigsten Chromosomenstörungen, die bei einem von zirka 6000 Neugeborenen vorkommt. Bei mehr als 90% der Betroffenen tritt sie spontan auf, wobei 6% bis 28% der Betroffenen sie auch von einem Elternteil geerbt haben können. Die klinischen Auffälligkeiten, insbesondere Herzfehler, sind je nach Schwere der Krankheit unterschiedlich ausgeprägt bzw. nicht vorhanden. Die Kenntnis über ein DiGeorge- bzw. Velo-Cardio-Faziales-Syndrom kann sowohl pränatal als auch neonatal bedeutsam sein.

Aussagekraft des PraenaTest® bei der 22q11.2 Mikrodeletion
Es wurden sowohl Daten von künstlich hergestellten DNA-Mischproben sowie mehreren Proben von schwangeren Frauen, deren ungeborenes Kind eine 22q11.2 Mikrodeletion aufwies, untersucht. In allen Fällen wurde eine 22q11.2 Mikrodeletion korrekt nachgewiesen. Dabei verlief der Validierungsprozess in drei Phasen:

Phase 1: Es wurden vier künstlich hergestellte Proben mit jeweils unterschiedlichem cffDNA-Gehalt (16%, 8%, 4% sowie 2%), die eine 22q11.2 Mikrodeletion aufwiesen, mehrfach analysiert. Die 22q11.2 Mikrodeletion der beiden Proben mit einem cffDNA-Gehalt von 8% und 16% wurde korrekt bestimmt, während die Ergebnisse der Proben mit geringerem cffDNA-Gehalt nicht aussagekräftig waren.

Phase 2: Es wurden vier Proben von schwangeren Frauen, deren ungeborene Kinder eine 22q11.2 Mikrodeletion aufwiesen, retrospektiv untersucht und die 22q11.2 Mikrodeletion jeweils korrekt nachgewiesen. Dabei wurde zuvor die 22q11.2 Mikrodeletion bei drei der Proben mittels invasiver Diagnostik bestätigt, bei der vierten Probe wurde per Ultraschall ein Herzfehler (DORV; Double outlet right ventricle) diagnostiziert und das DiGeorge-Syndrom postnatal bestätigt.

Phase 3: In einer abschließenden internen verblindeten Studie wurden Proben aus Phase 2 mit einer 22q11.2 Mikrodeletion sowie euploide Proben untersucht. Alle Proben wurden korrekt klassifiziert. Aufgrund der niedrigen Fallzahl kann eine konkrete Testsensitivität und -spezifität derzeit nicht abgeleitet werden.

Korrekt klassifizierte Proben: 16/16
Gesamtdetektionsrate: 2/2
Falsch-Positiv-Rate: 0/14

Grenzen der Untersuchungsmethode bei der Bestimmung der 22q11.2 Mikrodeletion

1. cffDNA-Gehalt
Der Nachweis oder Ausschluss einer 22q11.2 Mikrodeletion ist derzeit möglich bei Proben, die einen cffDNA-Gehalt von mindestens 13% aufweisen, da im Rahmen der Validierung der cffDNA-Gehalt der untersuchten Patientenproben zwischen 13% und 27% lag. Bitte beachten Sie: Gemäß Fig. 1 fällt der cffDNA-Gehalt sehr individuell aus und steigt erst ab SSW 20 an. Daher ist es möglich, dass aufgrund eines zu geringen cffDNA-Gehalts kein Testergebnis erzielt werden kann. Eine neue Blutprobe wird nicht angefordert, sofern der cffDNA-Gehalt zur Bestimmung der fetalen Trisomien 13, 18, 21 sowie gonosomaler Aneuploidien ausreicht.

2. Mutter ist Trägerin der Mikrodeletion
Es ist möglich, dass die Mutter Trägerin der 22q11.2 Mikrodeletion ist, nicht aber das ungeborene Kind. Dies kann zu diskordanten (falsch-positiven) Testergebnissen führen.

3. Größe der Mikrodeletion
Bei mehr als 85% der Betroffenen umfasst die Deletion eine Region in der Größe von zirka 2,5 Megabasen im Bereich 22q11.2 des Chromosoms 22. Diese Region wird mit dem PraenaTest® untersucht. Ein geringer Anteil der Betroffenen weist eine noch kleinere Deletion oder Punktmutation in der betroffenen Region auf, welche mit dem PraenaTest® nicht nachweisbar ist. Dies kann zu diskordanten (falsch-negativen) Testergebnissen führen.

4. Mikroduplikation in der untersuchten Genregion
In der untersuchten Genregion von Chromosom 22 können auch Mikroduplikationen auftreten. Diese werden mit dem PraenaTest® nicht bestimmt.

Das Fact Sheet können Sie hier herunterladen.

Literatur
1) OMIM# der Krankheit: 188400 (DGS), 192430 (VCFS)
2) Sandrin-Garcia P, Macedo C, Martelli LR, et al. Recurrent 22q11.2 deletion in a sibship suggestive of parental germline mosaicism in velocardiofacial syndrome. Clin Genet. 2002;61(5):380–383